Introducción

El cáncer gástrico es una de las neoplasias que, a pesar de que en la última década ha disminuido su incidencia debido a factores tales como; disminución del consumo de tabaco, mejor alimentación de la población y comidas hiposódicas, sigue caracterizándose por una alta mortalidad, principalmente en países como Costa Rica, donde es la tercera malignidad más frecuente del país y se encuentra en el segundo lugar en muertes por cáncer, luego de la neoplasia de próstata¹. Suele tener una sobrevida a 5 años del 20%, por su diagnóstico tardío, sin embargo en países con programas avanzados de tamizaje han logrado una sobrevida a los 5 años del 90%, siempre y cuando se detecte sin invasión a la capa muscular². En este artículo se hará una revisión global del carcinoma gástrico, tanto de su epidemiología como de la etiopatogenia, cuadro clínico y tratamientos respectivos dependiendo del avance de la enfermedad.

Epidemiología e incidencia

Según las últimas estimaciones de incidencia y mortalidad realizadas por la Agencia internacional del estudio en cáncer (IARC) de la organización mundial de la salud (OMS)³, para el 2018 hubo aproximadamente 1.034.000 de casos nuevos de cáncer gástrico a nivel mundial (5.7% de todos los casos reportados de cáncer), colocando el mismo en el quinto lugar en incidencia de todas las neoplasias. Si realizamos una división por género, el cáncer gástrico pasa a ser la cuarta malignidad más frecuente en el hombre, con un estimado de 684.000 casos nuevos, que representa casi el doble en comparación con el género femenino, que se estima en 350.000 casos nuevos.

A nivel global Asia es el continente con mayor cantidad de nuevos casos reportados, con un 75% de los diagnósticos estimados para el 2018, en donde China (44%) y Japón (11%) son los principales. Europa (13%) y Latinoamérica (6.5%) son los siguientes continentes con una mayor estimación de casos³.

Cuando estos datos se extrapolan y se determina el riesgo acumulado de las diferentes regiones, se descubre que la República de Corea es la nación con la mayor incidencia a nivel mundial, Latinoamérica y el Caribe pasan a ser la segunda región con tasa más alta, y a nivel de continente Costa Rica se posiciona en el 4to lugar.

En Costa Rica, el Ministerio de Salud ha reportado una incidencia en el sexo masculino de 17.3 por cada 100.000 hombres, colocando esta malignidad como la tercera más frecuente a nivel nacional pero con una tendencia a la disminución de casos desde el 2000¹. Geográficamente las dos provincias que tienen incidencias mayores al promedio de la presentada a nivel nacional son San José (20.3 casos por cada 100.000 hombres) y luego Cartago (18 casos por cada 100.000 hombres).

En el sexo femenino a nivel nacional existe una menor incidencia de neoplasia gástrica en comparación con los varones, colocando la misma en el quinto lugar en frecuencia de todas las malignidades; con una incidencia de 10.8 por cada 100.000 mujeres¹.

Etiología y patogénesis

El adenocarcinoma abarca aproximadamente un 90% de todas las neoplasias de estómago, el resto está conformado predominantemente por Linfoma no Hodgkin y leiomiosarcomas⁴. El adenocarcinoma se puede dividir en dos con la clasificación de Lauren: el tipo intestinal, que se caracteriza por la formación de estructuras tubulares que asimilan una glándula intestinal y son los que están más relacionados con factores ambientales y dietéticos, además predominan en las regiones de alta incidencia. El segundo tipo, el difuso, consiste únicamente en células laxas que infiltran la pared gástrica sin formar una clara masa y sin el aspecto glandular. Este último tipo se caracteriza por aparecer a menores edades y tener un peor pronóstico; cuando involucra una amplia extensión del tejido gástrico se le llama linitis plástica⁵.

Otra clasificación utilizada consiste en su localización anatómica: proximal (unión gastroesofágica y cardia) y distal (fondo, cuerpo y antro), los cuales interesantemente han disminuido en paralelo a la reducción de la tasa de infección por H. Pylori⁵.

Existe una teoría en relación con el cáncer de tipo intestinal que postula un desarrollo de cambios preneoplásicos que eventualmente convergen en la formación de la neoplasia⁶; iniciando por la inflamación crónica, en donde la infección por H. pylori es la causa número uno. Conforme avanza la inflamación, evoluciona la lesión presente a nivel gástrico iniciando con gastritis superficial, posteriormente gastritis crónica atrófica, metaplasia intestinal, displasia y finalmente cáncer.

Helicobacter pylori

A pesar de que la etiología de cáncer gástrico es multifactorial, el H. pylori se considera su principal causa. Este microorganismo ya ha sido catalogado como un carcinógeno definitivo del adenocarcinoma de tipo intestinal para los humanos⁷.

Se trata de una bacteria Gram-negativa, la cual se adquiere principalmente en etapas de la infancia. Para crear un ambiente pro-oncogénico se necesita de un huésped genéticamente susceptible, un ambiente gástrico favorable y una cepa bacteriana virulenta, de las cuales se ha descubierto que en las regiones de mayor endemicidad como el este de Asia y los Andes colombianos, la mayoría de la población porta el gen asociado a citotoxicidad cagA⁸. Otra cepa altamente virulenta es la vacA⁹. A pesar de estos descubrimientos, el factor más relevante es la respuesta inmune producida y su respectiva inflamación crónica; hay producción de reactive oxygen species (ROS), radicales libres, entre otros, que conllevan al daño del ADN, esto eleva la formación de citoquinas proinflamatorias y por tanto se aumenta la velocidad del recambio celular y se disminuye la apoptosis, incrementando así la posibilidad de reparación incompleta del ADN⁵. Algo curioso de recalcar es que a pesar de que la relación H. pylori con el cáncer gástrico es irrefutable, usualmente cuando existe displasia o una neoplasia invasiva, la colonización bacteriana ha disminuido francamente o en ocasiones, desaparecido por completo⁵.

Dieta

Existen múltiples aspectos dentro de la alimentación diaria de una persona que pueden favorecer la formación del cáncer gástrico. Estudios han demostrado que lugares en donde dietas con alto contenido de sal es lo más prevalente, la probabilidad de aparición de una neoplasia gástrica es mayor, con una tasa de hasta el doble en comparación con dietas bajas en sal¹⁰,¹¹. Asociado a esto también se le ha atribuido a las comidas ahumadas cierto grado de probabilidad de carcinogénesis por los diferentes contenidos químicos presentes en estos alimentos. A las frutas y vegetales se les ha atribuido en varias ocasiones una probable protección contra la aparición de cáncer gástrico; sin embargo, existen diferentes estudios con evidencia contradictoria por lo que no se le ha dado la etiqueta de factor protector definitivo⁵,¹⁰.

Fumado

Gran cantidad de estudios han demostrado una suficiente causalidad entre el cigarro y la neoplasia gástrica, atribuyéndole hasta un riesgo aumentado del doble y que puede seguir incrementando, dependiendo de la cantidad de cigarros fumados¹². Otros tipos de fumado de tabaco como las narguiles o “hookah”, en algunos estudios han estado relacionados con un riesgo mayor; sin embargo, por falta de evidencia suficiente en otros estudios se necesita mayor confirmación¹⁰.

Alcohol

La mayor parte de la evidencia no cataloga el consumo de alcohol como factor de riesgo para el cáncer gástrico¹³,¹⁴. Sin embargo, en algunos estudios se sugiere una probable asociación de consumo elevado de cerveza con un aumento de riesgo¹⁴, así como en otros se comenta que el consumo de vino puede ejercer un factor protector¹⁵. Debido a lo anterior este sigue siendo un tema en discusión.

Obesidad

Se ha observado un claro aumento de riesgo para cáncer gástrico en poblaciones obesas, principalmente en neoplasias de la región cardial y de la unión gastroesofágica. En estudios se evidenció un aumento del doble en individuos con índice de masa corporal (IMC) de 30 a 35, y en aquellos que presentan IMC mayores a 40 un aumento del riesgo de hasta 3 veces¹⁰. Aun no se ha esclarecido la fisiopatología exacta; sin embargo, dentro de las teorías que se proponen está el aumento del reflujo gastroesofágico por el aumento de grasa abdominal. Adicionalmente a esto, la acumulación de tejido adiposo aumenta la producción endógena de hormonas como insulina y el factor de crecimiento similar a la insulina (IGF-1), lo cual puede alterar la proliferación celular y la apoptosis, y por tanto favorecer estados preneoplásicos. Además ya es bien conocido que la obesidad es un estado proinflamatorio, por lo que citoquinas como el TNF o la IL-6 que se encuentran elevadas, favorecen la carcinogénesis¹⁶.

Medicamentos

Existen estudios que revelan una relación inversa del cáncer gástrico con el consumo regular de AINES y aspirina. En otras palabras, se han catalogado estos medicamentos como probables factores protectores⁵,¹⁰.

Otro medicamento también estudiado son las estatinas. Las mismas ya han sido relacionadas con menor riesgo de neoplasia en esófago. En cuanto a la relación con cáncer gástrico, aún queda por ser claramente determinada y debe ser aún profundamente estudiada, pero en algunos estudios se han identificado como factor protector.

Lesiones premalignas

Gastritis crónica atrófica

Definida como la pérdida de tejido glandular especializado en una región definida⁵, es un cambio morfológico que sucede previo a la formación del tejido neoplásico. Cuanto más extensa sea la región afectada por la gastritis, mayor el riesgo de contraer cáncer¹⁷. La razón por la cual esta patología es un factor de riesgo es probablemente debido a que por la atrofia existente se produce menos ácido (hipo- o aclorhidria) y esto conlleva al sobrecrecimiento bacteriano y que desata una cadena de reacciones bioquímicas. Asociado a esto, en respuesta a la baja producción de ácido, los niveles de gastrina aumentan, ejerciendo su función como factor de crecimiento sobre la mucosa gástrica y aumentando el riesgo para un crecimiento anormal con potencial neoplásico.

Metaplasia intestinal y displasia

Catalogadas como parte de la cascada preneoplásica por Correa⁸, la metaplasia intestinal consiste en el cambio de la mucosa gástrica a un epitelio que asemeja la mucosa del intestino delgado como respuesta adaptativa a la presencia de una noxa persistente; tales como H. Pylori, fumado o consumo elevado de sal. Con respecto a la displasia, esta se caracteriza por presentar atipia celular.

Existen 3 tipos de metaplasia, de la I a la III, y entre más alta la clasificación, mayor riesgo de estar asociado a cáncer¹⁸. En un estudio holandés realizado con datos de pacientes de 1991 hasta el 2004 se describió que la incidencia de cáncer gástrico a los 5 años en pacientes con gastritis crónica atrófica era de 0.1%, 0.25% para metaplasia intestinal, 0.6% para displasia leve a moderada y hasta en 6% para displasia grave¹⁹.

Pólipos gástricos

La prevalencia de pólipos gástricos en la población puede llegar hasta un 2%, la mayoría de los cuales son los pólipos glandulares fúndicos (PGF). Estos abarcan aproximadamente el 50%, seguidos por los hiperplásicos (40%) y los adenomatosos (10%)²⁰. Con respecto a los primeros, usualmente tienen un curso benigno y se encuentran en hasta un 1.9% de la población general. Su principal causa es el uso crónico de IBP, sin embargo siempre hay que descartar que sean secundarios a una poliposis adenomatosa familiar²¹. Los pólipos hiperplásicos se cree que están formados por proliferación excesiva de las células epiteliales productoras de moco, sin involucrar tejidos glandulares; usualmente producen en estados de inflamación se producen crónica como gastritis crónica atrófica, anemia perniciosa, regiones adyacentes a úlceras o erosiones como en gastroenterotomías. Raramente estos pólipos evolucionan a malignidad; sin embargo, es recomendado realizar polipectomía a aquellos mayores a 5mm y controlar posteriores endoscopías²². Por otro lado los pólipos adenomatosos son los que mayor riesgo de conversión a neoplasia tienen con una probabilidad de hasta un 11% 23. Especialmente si se trata de un pólipo solitario se debe realizar resección, ya que es cuando más se asocia a adenomas²⁴.

Gatrectomía previa

Hay estudios que catalogan la cirugía gástrica por condiciones benignas como un factor predisponente para neoplasia gástrica. Usualmente el riesgo no es inmediato; sin embargo, en pacientes con 15 años de la cirugía se recomienda iniciar un control endoscópico para detectar un probable cáncer en estados iniciales, aumentando el riesgo después de los 20 años y cada vez más conforme avanza el tiempo. Las razones no se tienen aún muy claras; sin embargo, las teorías van desde hipoclorhidria que conlleva a sobrecrecimiento bacteriano, reflujo crónico de sales biliares y líquido pancreático o atrofia del tejido remante postquirúrgico. La cirugía tipo Billroth II con gastroyeyunostomía, por ejemplo, se asocia hasta con 4 veces más de probabilidades que la Billroth I, sugiriendo que el reflujo biliar es de importante consideración²⁵,²⁶.

úlcera péptica

Múltiples estudios han catalogado esta patología con un aumento de hasta casi el doble de la prevalencia del cáncer gástrico con respecto a la esperada. Cabe recalcar que el aumento de riesgo se da en pacientes con úlcera gástrica, ya que en úlceras duodenales el efecto es el contrario y más bien se ha evidenciado una disminución del riesgo. Existe la teoría que el aumento del riesgo está dado principalmente por el ambiente proinflamatorio y carcinogénico que conlleva a la gastritis atrófica, más que por la lesión per se²⁷.

Diagnóstico

Tamizaje

Se puede realizar por medios de dos métodos; tamizaje de grandes poblaciones, o dirigido hacia las personas de mayor riesgo. Esto dependerá de la prevalencia de cáncer gástrico en la región. Se pueden realizar utilizando marcadores de atrofia gástrica, anticuerpos de H. pylori, con estudios de imagen o endoscopia.

Pepsinógenos séricos

El pepsinógeno es una proenzima de la pepsina y sus niveles séricos reflejan indirectamente la secreción gástrica. Existe el tipo I (PG I), producido en el cuerpo, y el tipo II (PG II) producido en el cardias, el píloro y las glándulas de Brunner. El desarrollo de la gastritis crónica atrófica provoca una disminución en la producción de múltiples proteínas, incluido el PG I; a diferencia del PG II, que se mantiene relativamente estable. En estados de inflamación ambas PG pueden verse aumentadas, razón por la cual para evitar falsos positivos en los casos en que la atrofia y la infección por H. pylori coexisten, se utiliza la relación de PG I / II y no los niveles de PG I aislados²⁸. Dependiendo de la región donde se encuentren, pueden variar los niveles, sin embargo se considera como un factor de riesgo para cáncer una relación PG I / II disminuida, y especialmente aún de mayor riesgo si se combina con una serología negativa del H. Pylori, pues eso traduce que la atrofia es tan severa que ya ni siquiera hay un ambiente apropiado para la bacteria¹⁰. Sin embargo, según las guías japonesas, este último método combinado no tiene estudios que evalúen una disminución en la mortalidad²⁹.

Grelina sérica

Niveles bajos pueden traducir mayor riesgo para neoplasia, pues su producción se encuentra mermada durante la atrofia e inflamación crónica¹⁰.

Gastrina-17

Hormona que es la encargada de la estimulación de ácido gástrico y es sintetizada por las células G en la región antral. En pacientes con atrofia en el cuerpo gástrico únicamente, los niveles bajos de ácido en esa región provocan aumento de la gastrina en región antral. Sin embargo, en pacientes con atrofia generalizada, los niveles pueden estar normales o bajos¹⁰. Además, se ha encontrado que la sensibilidad es baja (16%-37%) y por lo tanto inaceptable para fines de tamizaje²⁸.

Fotofluorografía

Los estudios de imagen con bario han sido ampliamente recomendados en las guías japonesas ya que en algunas investigaciones se ha descrito hasta un 40% en la reducción de mortalidad²⁹. A pesar de esto, artículos recientes han puesto en duda estos resultados debido a sesgos, que sin embargo, se siguen recomendando debido a que los beneficios superan los daños¹⁰,²⁹.

Endoscopía

En poblaciones de alta prevalencia ha sido demostrado ser costo efectivo, a diferencia de regiones donde el riesgo es intermedio10,²⁸. Según las guías japonesas, la edad de inicio de tamizaje debería ser a partir de los 50 años y posteriormente con un intervalo de 2 a 3 años entre cada endoscopia²⁹, especialmente en poblaciones de alto riesgo como aquellos con atrofia gástrica o metaplasia intestinal¹⁰.

Clínica

Según la historia y a pesar de los avances recientes, se menciona que el cáncer gástrico se presenta en etapas tempranas como una enfermedad silente o asintomática. Usualmente se ha relacionado con epigastralgia, dispepsia, disfagia, náuseas o anorexia como sintomatología de 6 meses a 1 año de evolución previa ³⁰. Sin embargo, no todos los pacientes presentan estas características clínicas, lo que genera más incertidumbre en el diagnóstico de la enfermedad. Existen banderas rojas en la enfermedad tales como pérdida de peso y anemia que podrían ayudar a identificar enfermedad avanzada, siendo la más recurrente en pacientes la pérdida de peso en un 60% de estos. En pacientes con infiltración ganglionar podemos observar signos característicos tales como ganglio supraclavicular izquierdo (nódulo de Virchow)³¹ considerándose el hallazgo más significativo de enfermedad metastásica. Entre otros podemos encontrar un nódulo periumbilical (nódulo de la hermana Mary Joseph)³² o un nodo axilar izquierdo (nodo irlandés). La diseminación peritoneal puede presentarse con un ovario agrandado (tumor de Krukenberg)³³. Debido a la inespecificidad de los síntomas y su versatilidad a la hora de presentarse, hace que el manejo de la patología se torne complicado o desfavorable para el paciente.

Diagnóstico

La endoscopía se ha considerado el método diagnóstico más confiable para detectar cáncer gástrico en etapas tempranas de la enfermedad. Sin embargo, el uso de métodos con tinción ha tenido mejores respuestas a la hora de diagnosticar lesiones gástricas más invasivas. Por lo tanto, el uso de la endoscopía en pacientes con sintomatología gástrica incipiente se considera de suma importancia para detectar enfermedad maligna temprana.

Técnicas endoscópicas: Durante la endoscopía, la presencia de una protrusión polipoidea, placa superficial, decoloración de la mucosa, depresión o úlcera se debe realizar biopsia, la cual cuenta con un 70% de sensibilidad ante la existencia de malignidad³⁴.

Según las guías japonesas, el conocimiento del endoscopista y la observación minuciosa de la mucosa gástrica van a ser determinantes en el diagnóstico de la enfermedad incipiente.

Biopsia: Se menciona que a mayor número de biopsias perilesionales, la sensibilidad en el diagnóstico aumenta en hasta un 98%. El mapeo de biopsia gástrica debe considerarse en pacientes y poblaciones de alto riesgo. En las regiones occidentales, este enfoque es razonable para pacientes con antecedentes familiares de cáncer gástrico. El mapeo de biopsia endoscópica estándar incluye un mínimo de dos biopsias no dirigidas de cada uno de los siguientes sitios: antro (curvaturas menores y mayores), cuerpo (curvaturas menores y mayores) y la incisura³⁵,³⁶. Se ha descrito un método práctico para la inspección sistemática y la fotodocumentación del estómago y el tracto gastrointestinal superior. Las nuevas tecnologías de imagen, como la imagen de banda estrecha (NBI)³⁷.

Estadiaje

Todo paciente con diagnóstico de cáncer gástrico debe ser evaluado de manera completa para definir su estadiaje y su tratamiento adecuado, minimizando la posibilidad de cirugía y reforzando tratamientos no invasivos si es posible. Para su clasificación se cuenta con dos sistemas, el primero, la clasificación japonesa que se basa en la distribución ganglionar para estadiar. Por otro lado, tenemos la clasificación AJCC/UICC con la clasificación TNM ³⁸.

Tratamiento

Dentro de las opciones de tratamiento para cáncer gástrico, se han incluido varias técnicas, tales como resección endoscópica, gastrectomía y tratamiento preventivo y curativo en casos de infección por Helicobacter pylori.

Manejo endoscópico: Pacientes con datos de lesión en mucosa sin ulceración, menor o igual a 20mm y sin invasión linfovascular⁴⁰. Además se amplian criterios tales como alta probabilidad de resección en bloque, histología tumoral, adenocarcinoma diferenciado⁴¹. Se dice que pacientes que cumplen con estos criterios tienen menor riesgo de sufrir metástasis que aquelllos que no los cumplen.

Gastrectomía: Se recomienda realizar gastrectomía en pacientes con compromiso de ganglios linfáticos o enfermedad avanzada al estadificar, y así poder resecar tanto lesión tumoral como ganglios linfáticos involucrados⁴². Se mencionan otros criterios importantes para realizar gastrectomía tales como: baja probabilidad de éxito en resección endoscópica, tumor limitado por la mucosa con adenocarcinoma indiferenciado en lugar de adenocarcinoma de tipo diferenciado, tumor submucoso de cualquier tamaño y márgenes positivos después de EMR o ESD.

Según la ubicación del tumor así será el tipo de gastrectomía que se realice; por ejemplo, si la lesión se ubica en el tercio superior, se realiza gastrectomía total pero si la lesión se ubica en los dos tercios inferiores, se realizará gastrectomía subtotal⁴³,⁴⁴ .

Se han encontrado estudios que revelan la laparoscopía como método efectivo y con mejores efectos secundarios versus la gastrectomía abierta.

Tratamiento contra H. pylori: Se recomienda el tratamiento del mismo ya que se considera un factor de riesgo que predispone a desarrollar cáncer gástrico, así como lesiones premalignas⁴⁵.

Terapias adyudantes: En pacientes con cáncer gástrico temprano, tanto la quimioterapia como la radioterapia no están claramente establecidas como terapia adyudante y por tal razón no se recomiendan⁴⁶.

Sin embargo, para pacientes con cáncer gástrico con ganglios linfáticos positivos o T3N0 después de la gastrectomía se recomienda utilizar terapia adyudante⁴⁷.

Pronóstico

Pronóstico sin tratamiento: Los pacientes con cáncer gástrico temprano pueden evolucionar a cáncer avanzado en un periodo de cinco años, ⁴⁸ mientras que el cáncer avanzado presenta tiempos de duplicación de menos de un año⁴⁹ .

Pronóstico con tratamiento: Se menciona que la tasa de supervivencia en personas con cáncer gástrico temprano es de aproximadamente el 90% y casi el 100% en tumores de mucosa y submucosa⁵⁰,⁵¹.

Los pocentajes son similares en resección endoscópica y gastrectomía. En cuanto a las recurrencias, se menciona que se dan entre 0 a 30% en resección endoscopica⁵²-⁵⁵.

Se denotan tasas más altas en aquellos que han sido sometidos a resecciones parciales o incompletas. Existen estudios que evidencian que dentro de las causas más comunes de recurrencia, se dan por no erradicar H. pylori en los pacientes⁴⁵.

Pronóstico con metástasis a ganglios linfáticos: La literatura refiere que el 10% de los cánceres de mucosa van a presentar metástasis a ganglios mientras que las lesiones de submucosa van a presentar un porcentaje del 20-30% de riesgo⁵⁶.

Bibliografía

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