Resúmenes

Farmacogenética

Pharmacogenetics

Esteban Arrieta-Bolaños¹*, Pablo Alvarado-Ulate¹, Olga Baudrit-Carrillo²* y Lizbeth Salazar-Sánchez¹

*^{Dirección para correspondencia}:

La Farmacología no escapa a esta realidad, y esta ciencia, en conjunto con la Toxicología, ya desde hace varios años ve desarrollados campos como la Farmacogenética y la Farmacogenómica. Dichas disciplinas estudian la influencia de la variabilidad genética de la población respecto a la respuesta que se tiene ante el contacto con los fármacos y las sustancias tóxicas. Las variantes genéticas, reflejadas en el polimorfismo de los genes, tienen implicaciones en el manejo de xenobióticos en el organismo y además determinan las respuestas aumentadas, normales o disminuidas durante la administración de algunos fármacos. Muchos genes se relacionan con reacciones adversas y fallas terapéuticas de fármacos administrados a dosis predeterminadas y siguiendo protocolos establecidos. Es por esto que las herramientas de caracterización genética molecular se aplican en muchos países con el fin de adaptar estos protocolos a cada individuo, es decir, personalizar la terapia farmacológica, donde las dosificaciones son evaluadas de acuerdo con las características genéticas de la persona, para evitar o prevenir reacciones adversas en individuos predispuestos. Costa Rica es un país que hace grandes esfuerzos para brindar una atención médica de primer mundo a sus habitantes, sin embargo, el campo de la Farmacogenética aún no se ha desarrollado en nuestro medio. No obstante, el Centro Nacional Innovaciones Biotecnológicas financia un proyecto pionero junto con la Universidad de Costa Rica, para desarrollar la aplicación de esta disciplina en el país. El presente artículo presenta las bases biológicas y la utilidad clínica de la Farmacogenética, así como detalles de las iniciativas para el desarrollo de esta disciplina en Costa Rica.

Descriptores: farmacogenética, terapia farmacológica, Costa Rica, reacciones adversas, tipificación molecular.

Costa Rica is a country that makes great efforts to give first-world medical care to its residents, but the field of pharmacogenetics has not been developed in our medium yet. Notwithstanding, the National Center for Biotechnology Innovations is currently funding a pioneering joint project with the University of Costa Rica in order to develop the application of this discipline in the country. This article presents the biological basis and clinical utility of pharmacogenetics, as well as the details regarding the efforts that are being made to develop this discipline in Costa Rica.

Keywords: Pharmacogenetics, pharmacotherapy, Costa Rica, adverse reactions, molecular typing.

¹ En casos específicos se prefiere dar ese seguimiento mediante estudios farmacocinéticos, sin embargo, la interpretación de los resultados farmacocinéticos no se realiza de manera aislada, sino que deben contemplarse en el paciente algunas condiciones de tipo clínico tales como la edad, la raza o grupo étnico, el género, la patología de fondo, o la medicación asociada, entre otras.

² De hecho, se calcula que con respecto al genoma humano estándar, el cual está compuesto por 3 000 millones de pares de bases, existe un 0,1% de variación interindividual, con cerca de 1 polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) cada 300 bases nitrogenadas,³ sumado a otros tipos de variabilidad genética como los polimorfismos de número de copia. Así, los polimorfismos genéticos pueden ser silenciosos (no generar cambios fenotípicos) o pueden, si se ubican en una zona propicia, generar un aumento de las copias de un gen, modificaciones en la eficacia de la transcripción o traducción de sus productos o en la eficacia enzimática de éstos, o inclusive truncar la expresión del gen. Es así que, al unir dos ramas del saber, se origina la Farmacogenética, es decir, el campo que estudia de qué manera el perfil genético de un individuo afecta la respuesta a los fármacos tanto desde el punto de vista de la farmacodinamia, como de la farmacocinética.⁴

la Farmacogenética actual, algunos ejemplos específicos de genes implicados, y presentar las perspectivas de su aplicación clínica en Costa Rica gracias a un proyecto pionero que busca la caracterización de las variantes genéticas de relevancia para la terapia farmacológica de la población nacional (^{Cuadro 1}).

CYP2D6 es la enzima responsable del metabolismo de alrededor del 25% de los xenobióticos, entre los que se encuentran antiarrítmicos, antidepresivos, antipsicóticos, beta-bloqueadores y analgésicos. Un estudio en los Estados Unidos mostró que entre 100 pacientes a los que se les prescribió fármacos para el tratamiento de enfermedades psiquiátricas, 45 recibieron medicamentos que dependían primariamente de CYP2D6 para su eliminación y se observó reacciones adversas en cada paciente con mutaciones heredadas que inactivaban el gen CYP2D6.⁴,⁷ Este es un gen polimórfico, con más de 70 alelos, y se ha reportado que entre 7-10% de los individuos caucásicos posee alelos nulos,⁸ generando un fenotipo de metabolizador pobre. Por otro lado, los ultrametabolizadores poseen de 3 a 13 copias del gen.

CYP2C9, el cual cataliza el metabolismo del anticoagulante S-warfarina, cuya actividad es cinco veces mayor que la del isómero R. Además, esta enzima cataliza también el metabolismo de los bloqueadores de la angiotensina II, hipoglicemiantes orales y muchos antiinflamatorios no esteroideos.⁵ Varios estudios han mostrado que el genotipo para el CYP2C9 está asociado con la dosis de warfarina y el riesgo de sangrados en terapias iniciales.⁹,¹⁰ Un estudio realizado por García-Martínez y colaboradores¹¹ mostró una frecuencia para alelos mutados del CYP2C9 en sujetos españoles de aproximadamente 10% de los individuos, lo cual resulta mayor que el reportado para otros individuos caucásicos. Es decir, en esta población se espera que 1 de cada 10 individuos tratados metabolice deficientemente los sustratos del CYP2C9. Tres alelos principales determinan la capacidad enzimática presente en un individuo: el alelo normal CYP2C9*1, el alelo CYP2C9*2 con una leve reducción de la actividad, y el alelo CYP2C9*3 con un 10-30% de la actividad normal.⁵ Así, existe una asociación entre el polimorfismo de CYP2C9 y de la diana farmacológica de este compuesto, la subunidad 1 del complejo vitamina K epóxido reductasa, y las complicaciones de sangrado potencialmente fatales en los pacientes con tratamiento anticoagulante oral, proponiéndose la incorporación de la genotipificación de estos marcadores en el algoritmo de dosificación.¹² Más aún, resulta interesante estudiar la frecuencia de los polimorfismos del CYP2C9 en la población costarricense dado el importante componente étnico español y caucásico en general en esta población.¹³,¹⁴ Además, la warfarina es un medicamento de uso frecuente en Costa Rica, para el cual se ha constatado una alta variabilidad en el efecto terapéutico, especialmente en pacientes adultos mayores.¹⁵

CYP2C19 realiza principalmente el metabolismo de antidepresivos, barbitúricos e inhibidores de la bomba de protones. Existen sujetos denominados metabolizadores pobres, quienes son portadores de alelos nulos, mientras que el alelo CYP2C19*17 se caracteriza por presentar una actividad aumentada y conferir un fenotipo ultrametabolizador.⁵

CYP3A5 es relevante pues metaboliza drogas como el tacrólimus, cobrando más importancia en pacientes de trasplante renal. El alelo CYP3A5*3 no es funcional, requiriéndose una dosificación menor en estos pacientes.¹⁶ Interesantemente, a pesar de metabolizar el 50% de los fármacos, ser la enzima más abundante de su tipo y haberse descrito su polimorfismo y variabilidad interindividual, el CYP3A4 no ha sido aún convincentemente relacionado con divergencias entre niveles plasmáticos de los fármacos ni efectos secundarios.⁵

la TPMT

La TPMT es la enzima encargada del metabolismo de fármacos inmunosupresores como la azatioprina y su componente madre, la 6-mercaptopurina. Existen 3 alelos principales para el gen de esta enzima, los cuales suman el 80-90% de la variabilidad. Uno de cada 300 caucásicos es homocigoto para una variante deficiente de la enzima, mientras que 1 de cada 10 es heterocigoto.⁵ La deficiencia autosómica recesiva de esta enzima eleva el riesgo de neutropenias y mielosupresión en los pacientes tratados con azatioprina, en dosificaciones estándar.¹⁷

la UGT

la Administración Federal de Drogas y Alimentos de Estados Unidos aprobó la inclusión de información genética, junto con su metabolismo y dosificación, en el prospecto del antineoplásico irinotecán. Además, el primer sistema de detección farmacogenética aprobado ese mismo año por esta entidad se produjo para este fármaco. Este medicamento es glucuronizado para su excreción por la enzima UGT. Aproximadamente el 10% de la población caucásica es homocigota para la variante UGT1A1*28, pacientes para los cuales se recomienda la reducción de la dosis ya que se observan menores tasas de glucuronización y un aumento en la susceptibilidad de sufrir toxicidad medular y gastrointestinal al ser tratados con irinotecán.¹⁸ Éste constituye un ejemplo en donde se logró integrar la información genética con la práctica clínica en el tratamiento del cáncer.¹⁰,¹⁹ Asimismo, los individuos HIV+ con el Síndrome de Gilbert, antes considerado benigno, presentan una reducción del 30% en su capacidad de conjugación y un aumento del riesgo de desarrollar ictericia ante el tratamiento con ritonavir.⁵

la MTHFR

²⁰ Esta enzima presenta varios polimorfismos, de los cuales, dos cambios de amino ácidos en sus residuos 222 (C677T, alanina a valina) y 429 (A1298C, glutamato a alanina) han sido asociados a diferencias en su actividad. Específicamente, el polimorfismo C677T afecta el sitio de unión del cofactor flavina adenina dinucleótido,²¹ aumentando su disociación y reduciendo la actividad enzimática en personas con genotipo TT a un 30-40% del normal (60% en heterocigotos). Por su parte, el polimorfismo A1298C se sitúa en el dominio de regulación proteica de esta enzima, pero su alto grado de ligamiento con el polimorfismo en la posición 677 hace que el efecto de uno u otro sea difícil de discernir.²²

La MTHFR es una enzima clave en el mantenimiento de la homeostasis de los folatos, y esto la hace intervenir en la eficacia de la respuesta a los anti-folatos y fluoropirimidinas en células malignas y no malignas. Los polimorfismos de la MTHFR han sido relacionados con eventos adversos en la terapia inmunosupresora o citotóxica con metotrexate. En individuos 677 TT tratados con metotrexate se ha visto un aumento de mucositis oral,^23,24 enfermedad injerto versus huésped²⁰,²⁵ y recaída²⁶ luego de un trasplante de células madre hematopoyéticas. Por otro lado, el alelo 1298 C ha sido asociado con una menor incidencia de toxicidad por metotrexate en pacientes con artritis reumática,²⁷ y la efectividad económica del tamizaje de estos polimorfismos ha sido comprobada.²⁸

²⁹El gen que codifica el receptor adrenérgico β2, diana terapéutica en el tratamiento del asma con agonistas, es polimórfico y cuenta con al menos 49 variantes, la mayoría dadas por SNPs. Dichas variantes se encuentran tanto en la región codificante como en las regiones reguladoras del gen.²⁹Tres variantes en la región codificante, Arg16Gly, Gln27Glu y Thr164Ile, causan cambios en aminoácidos del receptor y han sido las más estudiadas.³⁰ Asimismo, se ha visto que las frecuencias de las variantes Arg16Gly, Gln27Glu difieren de manera importante de una población a otra.^31,32

³³ En el caso del aminoácido 27, la presencia de glutamato en vez de glutamina atenúa esta reducción.³⁴Por otro lado, la presencia de una Ile164 afecta la afinidad del receptor por su agonista.³⁵

Farmacogenética

³⁶ Los genes más consistentemente asociados con reacciones de hipersensibilidad pertenecen principalmente al Sistema Inmune, especialmente los del HLA. El sistema del HLA juega un papel central en la respuesta inmune del organismo y ha sido involucrado en la patogénesis de las reacciones de hipersensibilidad a medicamentos mediante la presentación de la droga antigénica y la activación de poblaciones de linfocitos T. Este papel ha sugerido desde hace ya bastante tiempo la factibilidad del uso de algunos de sus alelos como marcadores para el riesgo de estos cuadros.³⁷ Muchas asociaciones fuertes entre alelos del HLA e hipersensibilidad a fármacos como el inhibidor de la transcriptasa reversa abacavir (HLA-B*57:01), el inhibidor de la transcriptasa reversa no nucleósido nevirapina (HLA-DRB1*01:01 y HLA-Cw8),^38,39el antiepiléptico carbamazepina (HLA-B*15:02), y el profiláctico para la Gota alopurinol (HLA-B*58:01), han sido identificadas,⁴⁰ sugiriendo un mecanismo general para estas asociaciones.

⁴¹

⁴² la cual ocurre en un 4-8% de los pacientes. De hecho, el tamizaje genético por HLA-B*57:01 es en este momento parte de la práctica clínica para la reducción del riesgo de reacciones de hipersensibilidad.⁴³

^44,45 convirtiéndose este marcador en uno de los que han traspasado el campo investigativo hacia su adopción y uso clínicos.⁴⁶ Al cabo de estas investigaciones se determinó que este marcador poseía más de un 97% de sensibilidad y una especificidad superior al 99% junto con un odds ratio superior a 100.^47,48 Posteriormente, en estudios prospectivos en población norteamericana racialmente diversa y otros con población mayoritariamente blanca,⁴⁷ se ha observado que el tamizaje por HLA-B*57:01 reduce el riesgo de hipersensibilidad a abacavir, ya que se encontró menos del 1% de los individuos diagnosticados con una reacción de hipersensibilidad a abacavir y una ausencia de pruebas cutáneas positivas entre los individuos que carecen de este alelo.^49,50 Más aun, la relación costo/beneficio de los estudios farmacogenéticos con HLA-B*57:01 para la prevención de estos efectos adversos ha sido comprobada.⁴⁸,⁵¹

odds ratios inclusive mayores a los observados para HLA-B*57:01 y abacavir, pero han sido observadas con consistencia solamente en poblaciones chinas de la etnia Han.³⁹

⁵² Además, la presencia de variantes genéticas relacionadas con reacciones de hipersensibilidad a fármacos en una población determinada no necesariamente implica que esta relación se mantenga para otra, aún cuando el marcador esté presente.³⁶ De todas maneras, el conocer si ese alelo o mutación está presente en la población de nuestro interés es siempre el primer paso para la aplicación de la Farmacogenética. Sin este conocimiento no es posible diseñar estrategias de tipificación de tamizaje o clínica para esa determinada población, lo cual puede causar una pérdida de recursos valiosos al aplicar tecnologías validadas para frecuencias y mutaciones de una población ajena.

⁵³

⁵⁴ A pesar de estas diferencias, se ha observado que entre personas de raza negra, donde las reacciones de hipersensibilidad a abacavir son poco comunes, el HLA-B*57:01 posee niveles de sensibilidad tan altos como para poblaciones caucásicas.⁵⁵

^56-62 incluyendo latinoamericanas, han estudiado estas prevalencias y, en algunos casos, han determinado la características analíticas de esta prueba en pacientes tratados.⁶³ De hecho, en caucásicos cubanos se reporta frecuencia genotípica del 7%,⁶⁴ mientras que en mestizos mexicanos se ha encontrado en un 2% de los individuos.⁵⁹ Nuestros datos preliminares muestran que, en la población del Valle Central de Costa Rica, el alelo HLA-B*57:01 estaría presente en alrededor del 5% de los individuos (manuscrito en preparación), realzando la relevancia de este tipo de estudios.

la Farmacogenética

La Farmacogenética está relacionada con una de las mayores dificultades de la terapia farmacológica en la práctica clínica, es decir, la respuesta individual a los fármacos tanto en su eficacia como en la aparición de reacciones adversas de diferente magnitud, resultando en una importante morbilidad y mortalidad en los pacientes, así como en un aumento de los costos de salud. Por ejemplo, los costos de los tratamientos para la Diabetes tipo 2 aumentaron un 14,5% desde 2005 a 2006, y el uso de fármacos para estos pacientes ha amentado en un 5,1%. Así, según datos del IMS Health Inc., en 2005 Estados Unidos gastó alrededor de 9,88 billones de dólares en la compra de fármacos para el manejo de esta enfermedad.⁶⁵

La Farmacogenética no se ha quedado fuera de este problema. De hecho, un ejemplo importante de esto lo constituyen las sulfonilureas como la glibenclamida, para las cuales existe una gran heterogeneidad en la respuesta ante el tratamiento, y aproximadamente entre el 5-7% de pacientes tratados con sulfonilureas como monoterapia deben cambiar a insulina al cabo de un año como resultado en una falla en el tratamiento.⁶⁵ Se ha observado que una de las alteraciones que pueden ser encontradas en las personas con diabetes tipo 2 y que podría explicar este fenómeno es una mutación en el gen que codifica para canales de potasio en las células β del páncreas. Así, la Farmacogenética jugaría un papel muy importante en la identificación de este tipo de pacientes y la selección de la terapia más adecuada, lo que constituiría, un gran beneficio para la salud del paciente y un potencial ahorro económico para el sistema de salud.⁶⁶

⁶⁷En Costa Rica, según datos del Centro Nacional de Farmacovigilancia del Ministerio de Salud, se recibió un total de 9 936 reportes de reacciones adversas a medicamentos en el período comprendido entre julio de 2005 y junio de 2010, equivalentes a poco menos de 2 000 reportes por año.⁶⁸ De este modo, existe la posibilidad de que una proporción de estos eventos pueda ser prevenida mediante la caracterización de variantes farmacogenéticas en la población nacional y la incorporación de esta información en el proceso de selección de fármacos y su dosificación.

la Farmacogenética es el hecho de contemplar el perfil genético del paciente en la selección del fármaco y la dosis correcta desde el inicio de la terapia, maximizando así la efectividad del medicamento y minimizando los efectos adversos, lo cual reemplazaría el clásico esquema terapéutico basado en el método del ensayo-error.

la Farmacogenética es capaz de beneficiar a la población HIV+, cuya alta prevalencia de efectos adversos relacionados con la terapia farmacológica y lo largo y complejo de los esquemas de tratamiento hacen que sea un grupo de pacientes al cual hay que garantizar la efectividad y seguridad de los fármacos aplicados con una mayor fortaleza. El tamizaje farmacogenético por HLA-B*57:01 es en otros países parte de la práctica clínica rutinaria y está siendo recomendado en la mayoría de los esquemas de tratamiento antes de iniciar un régimen que contenga abacavir,⁶⁹ lo cual supone un rezago que Costa Rica debe subsanar. La tipificación rutinaria en busca de este alelo en los pacientes HIV+ previa a la iniciación del esquema de tratamiento es una necesidad, dada su capacidad de identificar pacientes en riesgo y estratificar el mismo antes de exponerse al fármaco, personalizando la atención farmacológica para beneficio de los pacientes. Aunado a este efecto protector para los pacientes, la relación costo/beneficio positiva para la aplicación de este tamizaje, facilitada por metodologías de laboratorio robustas y la posibilidad de contar con programas de aseguramiento de la calidad para diversos escenarios de tratamiento,⁶⁹ justifican aun más su aplicación en el país.

la Farmacogenética presenta un potencial valor agregado: el beneficio secundario de la reducción de los costos del sistema de salud ya que permitiría reducir la duración de los tratamientos y el número de medicamentos alternativos para lograr el efecto deseado en una determinada enfermedad. Además, si se tiene a disposición este conocimiento, podrían reducirse las muertes anuales por medicamentos y las hospitalizaciones como resultado de las reacciones adversas a los fármacos.⁷⁰ Sin duda, el descubrimiento y la identificación de los genes que controlan la metabolización de drogas y sus respectivas variantes tienen importantes consecuencias en la práctica clínica durante la selección de una terapia farmacológica, evitando efectos colaterales indeseables, junto con prevenir la morbilidad y mortalidad asociadas al uso de fármacos convencionales.

la Farmacogenética en Costa Rica

⁷¹ notando variaciones interindividuales en los niveles de excreción urinaria de sus metabolitos. Además, un estudio de esta misma universidad analizó la relación entre polimorfismos de los genes CYP1A1, CYP2E1 y glutatión-S-transferasas (genes GSTT1 y GSTM1) y cáncer gástrico en la población costarricense,⁷² mientras que investigadores de la Escuela de Salud Pública de la Universidad de Harvard han estudiado la relación entre el genotipo para CYP1A2 y GSTT1, la ingesta de café o vegetales crucíferos, y el riesgo de infarto del miocardio en costarricenses.^73,74 Sin embargo, un estudio poblacional más extenso de la amplia variedad de genes implicados en efectos farmacogenéticos todavía no ha sido realizado en nuestro país.

Mejoramiento y protección de la salud costarricense a través de la aplicación de la farmacogenética” como uno de los favorecidos dentro de su programa de iniciativas piloto. El mismo fue propuesto por el Centro de Investigaciones en Hematología y Trastornos Afines (CIHATA) y el Instituto de Investigaciones Farmacéuticas (INIFAR) de la Universidad de Costa Rica en conjunto con el Programa Nacional de Tamizaje de la Caja Costarricense del Seguro Social. El mismo cuenta con fondos aportados por la Comunidad Europea.

metabolizadores lentos, metabolizadores rápidos, o que tengan una susceptibilidad para desarrollar reacciones de hipersensibilidad ante la administración de un fármaco determinado. Una vez realizado este estudio, y conociendo la diversidad genética de estas variables en la población, podrá diseñarse, dependiendo de cuáles sean los polimorfismos encontrados y sus frecuencias, una estrategia nacional para instaurar un programa de tamizaje farmacogenético, donde las personas sean estudiadas previo a la aplicación de un fármaco y predecir si éstas responderán de una manera normal, aumentada o disminuida ante la exposición al medicamento. De este modo, será posible hacer una terapia farmacológica “a la medida” de cada paciente, y potencialmente maximizar los recursos económicos al prevenir reacciones adversas o la ineficacia de un determinado régimen de dosificación.

CYP2D6 y CYP2C9, de la MTHFR (C677T y A1298C), relacionados con respuestas disminuidas o aumentadas a una gran gama de fármacos, el HLA-B*5701, relacionado con reacciones de hipersensibilidad al antirretroviral abacavir, y los polimorfismos Arg16Gly, Gln27Glu y Tht164Ile en el gen que codifica por el receptor β2 adrenérgico relacionado con el tratamiento del asma.⁷⁵ Dichas variantes son estudiadas en una muestra de la población nacional, a fin de establecer sus frecuencias en el país.

la Farmacogenética es un campo relativamente nuevo, pero varios países a nivel mundial han incorporado esta disciplina no solo en el campo investigativo, sino también en la práctica clínica. El reconocimiento del papel que las variantes genéticas juegan en la correcta determinación del medicamento idóneo y su dosificación personalizada, así como los éxitos de marcadores como el HLA-B*57:01 en la prevención de reacciones graves de hipersensibilidad en pacientes tratados con abacavir, muestran que este es un avance ineludible, el cual puede generar beneficios en términos de salud, pero potencialmente también económicos para un país que decida aplicarlos. Si bien es cierto que diversos factores inciden el proceso de medicación, ciertamente la Farmacogenética puede aportar su grano de arena en aras de llegar a ese objetivo último de la Farmacoterapia: la pronta generación de una respuesta clínica para el paciente con el menor efecto secundario posible. Estudios futuros en el contexto nacional deberán ser realizados para confirmar dichos beneficios.

la Farmacoterapia nacional, redundando en beneficios para la población. Queda ahora la fundamental tarea de llamar la atención de los profesionales en salud nacionales con el fin de que conozcan, comprendan y, más importantemente, apliquen la Farmacogenética.

Conflicto de interés: los autores no reportaron ningún conflicto de interés.

Contribución de cada autor: todos los autores contribuyeron a la recopilación de la información y la redacción del manuscrito. E. Arrieta-Bolaños realizó la edición final del manuscrito

Agradecimientos: El presente trabajo presenta un proyecto financiado por el CENIBiot en conjunto con la Unión Europea (Proyecto No. CB-020-09) y la Vicerrectoría de Investigación de la Universidad de Costa Rica. La nómina completa de investigadores participantes está compuesta por, Esteban Arrieta Bolaños, Leonardo Calvo Flores, Juan José Madrigal Sánchez, Lizbeth Salazar Sánchez y María José Suárez Sánchez del CIHATA, Olga Baudrit Carrillo, José Miguel Chaverri y Eugenia Cordero del INIFAR, y Manuel Saborío Rocafort del Programa Nacional de Tamizaje.

^{Cuadro 2}

Referencias bibliográficas

Fechas de Publicación

Histórico