Resúmenes

Meningococcal

Marla Groves-Pinett, Arturo Abdelnour, Carolina Soley, Adriano Arguedas-Mohs

N. meningitidis es un problema global de salud pública, por su alta morbilidad y mortalidad. Esta patología es causada en su mayoría por los serogrupos A, B, C, W-135 e Y. La prevención mediante la vacunación es la mejor herramienta para disminuir la carga mundial de esta enfermedad. Las vacunas no conjugadas que toman como base solo el polisacárido externo, aun cuando son beneficiosas en epidemias, producen pobre inmunogenicidad a largo plazo en los niños menores de dos años de edad, que representan la población de mayor riesgo. Las vacunas de nueva generación, en donde el polisacárido es conjugado con proteínas transportadoras, producen respuesta inmune en niños menores de 2 años, lo cual podría producir una reducción importante de la enfermedad en esta población de alto riesgo. Las nuevas técnicas de detección están contribuyendo a mejorar el pronóstico de la enfermedad, al permitir un diagnóstico más temprano y específico, conducentes a un tratamiento más oportuno. La creación de vacunas que confieran una protección más amplia, especialmente contra el serogrupo B, y protejan a la población en mayor riesgo, sigue siendo un reto.

Descriptores:N. meningitidis, enfermedad meningocócica, epidemiologia, serogrupos, vacunas

N. meningitidis is a global public health problem due to its high morbidity and mortality. Most cases are caused by serotypes A, B, C, W-135 and Y. Currently, prevention through vaccination is the best tool to decrease the global burden caused by this disease. Non-conjugated vaccines that utilize as its basis only the polysaccharide capsule are helpful in epidemic scenarios, but fail to produce adequate long-term immunogenicity in the population at greater risk, those under 2 years of age. New generation vaccines, in which the polysaccharide is conjugated to protein carriers, induce a better immune response in the population under 2 years of age. Such an improved immune response could eventually have a significant impact on the population at higher risk. Recent findings in diagnostic techniques are contributing to improve the prognosis of this disease by allowing for an earlier and more specific diagnosis that leads to an earlier onset of treatment. The development of vaccines that provide wider serotype coverage, especially against serotype B, and induce protection to the population at greatest risk remains a challenge.

Key words: N. meningitidis, meningococcal disease, epidemiology, serotypes, vaccines.

Neisseria meningitidis es un problema de salud pública por la alta tasa de morbilidad (11-19% casos), la rápida progresión de los síntomas y su alta mortalidad (10% de casos), además del riesgo de contagio hacia contactos cercanos. El grupo más afectado en enfermedad meningocócica invasiva (EMI) es la población menor de un año de edad.¹Se estima que a nivel mundial, por año se presentan entre 500,000 y 614,000 casos, con una mortalidad de aproximadamente 50,000 casos anuales.²

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N. meningitidis.

Neisseria meningitidis es un diplococo intracelular, gram negativo, miembro de la familia Neisseriaceae. Existen trece serogrupos clasificados de acuerdo con la estructura capsular de polisacáridos; sin embargo, seis serogrupos (A, B, C, W-135, X, Y) son los que producen la mayoría de casos de enfermedad meningocócica invasora en el mundo.⁴

Multilocus sequence typing, permite identificar complejos clonales específicos que pueden estar asociados a la enfermedad invasora.²,⁵

N. meningitidis depende de múltiples factores: el serogrupo causal, la plasticidad genómica bacteriana, el sistema inmune del huésped y factores ambientales.^5,6 Los componentes de la membrana externa, como los polisacáridos capsulares, proteínas de membrana externa y lipooligosacáridos (endotoxina) se asocian a la virulencia del serogrupo.

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N. meningitidis, resulta de su capacidad de modificar su cápsula y de cambiar su genoma a través de la adquisición de ácido desoxirribonucleico de los distintos serogrupos. Esto implica que cambios pequeños en el genoma (cambio capsular, antígenos proteicos de membrana) pueden contribuir a la virulencia y a la adaptación del patógeno a los mecanismos de defensa locales en la vía respiratoria superior. Esta adaptación al medio también puede aparecer como respuesta a la vacunación de rutina. En España y Canadá se han aislado muestras que sugieren un recambio capsular, después de inmunizaciones masivas con la vacuna conjugada contra el serogrupo C de meningococo (MEN-C).⁵

^8,9Las concentraciones del inhibidor del activador de plasminógeno desempeñan un papel en la severidad y mortalidad de sepsis por meningococo, sugiriendo que la fibrinolisis deteriorada es un factor importante en la fisiopatología del shock meningocócico.

²Los serogrupos más frecuentes en el mundo son A, B y C. Sin embargo, a nivel global, el serogrupo A es el agente causal con mayor incidencia, produciendo enfermedad invasiva en infantes menores de un año, y la zona geográfica más afectada es el África Subsahariana.^10,11Los serogrupos B y C producen la mayoría de casos en Europa y el continente americano, mientras que los serogrupos A y C son la causa más frecuente de EMI en Asia y África. Desde mediados de la década de los 90 se han visto incrementos en EMI causada por serogrupo Y en los Estados Unidos e Israel, y el serogrupo X ha causado epidemias locales en África Subsahariana.¹⁰

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¹⁶En esta región, la mayoría de los casos se presentan por los serogrupos B y C (90%), y predomina el serogrupo B en los infantes. Los serogrupos Y e W-135 son raros, y se asocian con patología en mayores de 65 años.⁵

¹⁶ Esta vacuna estimula la respuesta de anticuerpos funcionales, lo que resulta en una disminución substancial de la enfermedad por serogrupo C, consecuencia de la protección directa, así como del efecto rebaño, que ocasionan una disminución en los portadores de meningococo, luego de la vacunación. No se ha observado incrementos en patología por el serogrupo B. La incidencia de casos por serogrupo C disminuyó aproximadamente de 1,4 por 100,000 en 1999, a menos de 0,15 por 100,000 en 2006.¹⁷

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¹⁸ Estas cifras pueden representar un subreporte, ya que en algunos de los países de la región los casos no son reportados, o los patógenos causantes no son identificados.

¹⁹ El serogrupo A es infrecuente en esta zona.

¹⁷Brasil y Cuba son los únicos países de la región que ya la introdujeron en los esquemas de vacunación rutinarios. En el caso de Brasil, se está administrando una vacuna conjugada contra el serogrupo C, por ser el serogrupo causal más frecuente. Desde final de la década de los ochenta, Cuba implementó una campaña de vacunación masiva contra el serogrupo B, usando la vacuna de vesícula de membrana externa (OMV), además de la vacuna de polisacáridos no conjugadas (PS) contra el serogrupo C, dirigida a todas las personas menores de 19 años, para una cobertura de vacunación del 80%. Hoy la incidencia de EMI para Cuba se reporta en menos de 1 caso por 100000 habitantes.¹⁹

Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenza y Neisseria meningitidis.

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N. meningitidis en la nasofaringe, proveyendo un reservorio continuo para la retransmisión, sobre todo en condiciones de hacinamiento (cuarteles militares, dormitorios universitarios, guarderías, etc.). La tasa más baja de colonización se encuentra en la población menor a los 18 años y aumenta con la edad, hasta los 25 años. Se reporta una tasa de colonización del 25% entre los 15-19 años, y hasta del 32% en personas mayores de 25.³

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N. meningitidis puede seguir varias rutas, conllevar a la protección inmunológica contra dicho organismo o extenderse hacia la nasofaringe y superficies epiteliales inmediatas, y producir infecciones localizadas.¹¹ El periodo de incubación es de 2-7 días y la severidad de la enfermedad va desde meningococcemia fulminante hasta un cuadro insidioso con pródromos leves.²¹

shock.⁶

¹⁰ Hasta un 20% casos presenta convulsiones, y el 50%, un brote que puede ser inespecífico y temprano en la enfermedad, pero que tiende a volverse petequial o purpúrico conforme progresa esta. La característica del rash meningocócico puede demostrarse mediante la presión con un vaso transparente, dado que este no desaparece con la presión (prueba del vaso).²¹

^{Cuadro 1}). La rigidez de nuca puede estar ausente y, en algunos casos, es posible apreciar una fontanela tensa.⁶La N. meningitidis puede ser aislada en el hemocultivo de un 25% de los pacientes; sin embargo, solo el 5-20% desarrolla sepsis meningocócica, caracterizada por el desarrollo abrupto de fiebre, un brote petequial o purpúrico que puede progresar a púrpura fulminante, frecuentemente asociado con hipotensión, hemorragia adrenal aguda (síndrome de Waterhouse–Friderichsen) y la falla multiorgánica.⁶

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¹¹ La septicemia con meningitis confiere una tasa de mortalidad mucho más alta (70%) que la presentación exclusiva de meningitis (2-10%).¹¹

shock séptico. El 11-19% de los sobrevivientes presentan secuelas a largo plazo. Las complicaciones más severas se presentan en los infantes menores de 1 año, con retrasos en el desarrollo (motor, déficits de lenguaje, trastornos cognitivos) que requieren rehabilitación y seguimientos crónicos.^14,15

²²De acuerdo con un estudio publicado, el 92% de las muestras de LCR analizadas fueron positivas para N. meningitidis, al identificar el patógeno a través de microscopía directa, y un 22% de los hemocultivos resultó positivo.²³ El cultivo de LCR continúa siendo una herramienta útil en la determinación de susceptibilidad a la terapia antimicrobiana.²³ La técnica de aglutinación por látex no es utilizada para N. meningitidis, por su baja sensibilidad, pues es positiva en alrededor del 39% de los casos en muestras de LCR²² y en un 0% de los casos en muestras de orina.²⁴

cols utilizaron PCR en tiempo real (RT-PCR), de rutina, como parte del protocolo de vigilancia por meningoco en Brasil, y encontraron una sensibilidad para N. meningitidis del 100% (95% CI, 96.0-100%), y una especificidad del 100% (93,0-100%). Además, se identificó el N. meningitidis a través de RT-PCR, en 83 pacientes con cultivos negativos, lo que aumenta el rédito de detección sobre el estimado al utilizar únicamente cultivos.²³

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N. meningitidis, y dado que hasta el 10% de la población adulta sana se encuentra colonizada, los esfuerzos para eliminar este patógeno, mediante la vacunación efectiva, reducirían de manera importante de enfermedad invasora por esta bacteria.⁵

¹ o ≥ 1:8 (con complemento exógeno de conejo) se considera “protectivo” contra Neisseria meningitidis. La concentración total específica de inmunoglobulina G se mide mediante el enzimoinmuno análisis de adsorción.²⁸

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N. meningitidis después de la vacunación, y reduciendo así la presencia de brotes en estas poblaciones en riesgo.⁵

Haemophilus influenza tipo B y las vacunas contra el S. pneumoniae. Mediante la técnica de conjugación, varias proteínas transportadoras se han conjugado con la cápsula de polisacáridos de N. meningitidis, entre ellas el toxoide tetánico, el toxoide de la difteria y el mutante de la toxina de difteria CRM -197 (un mutante de toxina diftérica que es enzimáticamente inactiva) (^{Cuadro 2}).⁵

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8 a la edad de 14 meses. Este hallazgo condujo al cambio en la administración de las dosis a los 3, 4 y 12 meses de edad.²⁸

²La persistencia del efecto rebaño podría controlar la aparición de enfermedad meningocócica por varios años, sin embargo, las dosis de refuerzo durante la adolescencia, muy probablemente serán eficaces en mantener altos los títulos de anticuerpos bactericidas protectores.

² En ensayos clínicos de fases II y III, esta vacuna ha demostrado ser segura e inmunogénica en niños de 12-24 meses, y en la población de 2-29 años, en India y África.² Una prioridad en salud pública, liderada por la Organización Mundial de la Salud, es lograr inmunizar entre 250-300 millones de africanos que viven en zonas de alto riesgo con la MENAfriVac, y así disminuir el impacto de la enfermedad en esta región.²

⁵Solo Menactra y Menveo tienen aprobación para comercializarse en los Estados Unidos, y MenACWY-TT fue recientemente autorizada en Europa.

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^31,32Varios estudios posteriores han evaluado esta posible asociación y no se ha encontrado un riesgo aumentado delsíndrome tras la vacunación por MenACWD-DT o por MenACWY-CRM.³²

N. meningitidis, los universitarios que viven en dormitorios y los reclutas militares.³⁰Una dosis de refuerzo a los 16 años, para los adolescentes previamente vacunados a los 11, fue recomendada con base en el incremento en la susceptibilidad en enfermedad meningocócica, una vez que las concentraciones de anticuerpos bactericidas disminuyen a los 5 años postvacunación.³²MenACWD-DT también está indicada para el control de brotes causados por serogrupos prevenibles con vacunación.³⁰

2 a 10 años, como una sola dosis para protección de EMI contra los serogrupos C, W-135 e Y, produciendo títulos de EBS ≥1:8 en el 68% de los sujetos vacunados.³⁵En un estudio comparativo entre MenACWY-CRM y MenACWD-DT, se encontró que MenACWY-CRM no es inferior a MenACWD-DT, en seguridad e inmunogenicidad para la población entre 2-10 años, contra los serogrupos C, W-135 e Y, pero no para el serogrupo A, puesto que en el estudio pivote se halló una respuesta en el límite inferior del intervalo de confidencia en la inmunogenicidad a 12 meses, para el serogrupo A.³³

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cols encontraron que tanto el esquema de vacunación acelerado (una dosis a los 2, 3, 4 meses) como el no acelerado (2, 4 y 6 meses), indujeron protección en el 84% de los vacunados. Sin embargo, en el esquema abreviado de dos dosis (2 y 4 meses), se observó una respuesta disminuida al serogrupo A (solo el 60% de los vacunados presentaba títulos de EBS ≥ 1:4 un mes después de la vacunación).³⁵

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^36,37 Con respecto a la inmunidad asociada a las dosis de refuerzo, se ha observado una respuesta inmunológica más fuerte en quienes recibieron una dosis única en el primer año de vida, versus quienes recibieron 2 o 3 dosis en el mismo periodo.³⁸

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⁵Cuando fue evidente que las vacunas de PS contra serogrupo B eran pobremente inmunogénicas, y que su similitud con células humanas (ie: célula neuronal) podría producir reacciones adversas, se enfocaron los esfuerzos hacia la creación de vacunas basadas en antígenos subcapsulares.² Estas proteínas de membrana del meningococo, generalmente se encuentran en todas las cepas, y podrían conferir protección contra todos los serogrupos. En la actualidad se llevan a cabo varios estudios para valorar el uso de posibles vacunas conjugadas contra este serotipo específico.

³⁹ Las OMV suelen ser específicas para una cepa y limitan su protección contra cepas no incluidas en la preparación. La respuesta inmune cepa-específica está altamente dirigida a la porinainmunodominante (Por A).⁴⁰

⁴¹ La vacuna llamada MeNZBTM, fue diseñada específicamente para controlar la cepa causal, mediante el abordaje de vacunas OMV.

⁴² La campaña de vacunación terminó en 2006.⁴³La enfermedad invasiva por este serogrupo se mantiene relativamente baja, con 2,6 casos por 100,000 habitantes en 2007.⁴⁴

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cols probaron la seguridad e inmunogenicidad de la 4CMenB en Europa, al administrar la vacuna a infantes de 2, 4 y 6 meses, midiendo los niveles de anticuerpos bactericidas para tres cepas del serogrupo B. Un mes después de haber recibido la tercera dosis, se encontraron niveles de protección inmune en el 84-100% de los vacunados, contra tres cepas del serogrupo B.⁴⁰

⁴⁷ Estos resultados son alentadores, pues podrían responder a la necesidad existente de una vacuna contra el serogrupo B, que prevenga la causa más frecuente de enfermedad invasiva en infantes, el grupo más severamente afectado.⁴²

⁴⁶ Sin embargo, las preguntas por resolver incluyen la extensión de la protección específica a la edad, la protección conferida a distintas cepas del serogrupo B, la efectividad resultante, la duración de la inmunidad y su impacto sobre la colonización/portadores de N. meningitidis.

cols establecieron un protocolo de vigilancia postvacunación con MEN-C, según el cual debían reportarse todas las reacciones adversas presentadas, sin importar su severidad. Después de 4764 reportes, se determinó que en la gran mayoría, las reacciones observadas correspondían a hallazgos no severos, como cefalea, reacción local, fiebre, mareo: síntomas similares a los descritos en estudios clínicos previos. Las reacciones anafilácticas se reportaron con una tasa de distribución de 1 por 500,000 dosis distribuidas.⁴⁷

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N. meningitidis, así como la correcta vigilancia y reporte de casos, deben continuar mejorando para conocer el verdadero impacto de esta enfermedad. La prevención de enfermedad invasiva en regiones de alta incidencia, como el cinturón meníngeo, a través de la introducción de inmunización masiva específica y efectiva, podría disminuir el impacto global de esta patología, y debe ser considerada como una prioridad de salud pública. Debido a las limitaciones en la respuesta inmunológica de las vacunas de polisacáridos, estas deberían ser reemplazadas por vacunas conjugadas, hasta donde sea posible por consideraciones económicas, autorizaciones y políticas de vacunación; sin embargo, las vacunas de polisacáridos siguen recomendándose cuando las vacunas conjugadas no se encuentran disponibles, o para control de epidemias.²Vacunas que cubran todos los serogrupos relevantes causantes de enfermedad global (A, B, C, W-135, X, Y), específicamente del serogrupo B, deben ser desarrolladas. La vacuna de multicomponentes 4CMenB, parece prometedora al ofrecer una cobertura más amplia e inmunogenicidad más eficiente, tanto en los infantes menores de 1 año como en el resto de la población.

Conflicto de interés: Los autores no han recibido fondos para la revisión o redacción de este artículo. Los doctores Abdelnour, Arguedas y Soley, declaran haber recibido fondos de las compañías Novartis y Sanofi Pasteur, para investigación y educación médica continua. El Dr. Arguedas Mohs desde Setiembre del 2012 es empleado de la compañía Pfizer.

Referencias bibliográficas

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