None; None; None; None; None

Resúmenes

The identification of fetal abnormal chromosomes in high risk pregnancies allows proper pediatric and obstetric management of the cases as well as genetic counseling. The results of 842 genetic amniocentesis from 1986 to 1999 are reported. All procedures were performed transabdominally and under ultrasound guidance, in hospitals of the social security system and in private facilities. There were two main reasons for referral: abnormal ultrasound assessment (48 % of cases) and advanced maternal age (35 %). Most procedures (66 %) were performed during the second trimester of pregnancy and 34 % during the third trimester. Fetal cells were closed cultured and suspension harvested. Median turn around time was 14 days. In 217 amniotic fluid samples no diagnosis could be obtained, mainly due to absence of cell growth in late gestation samples or because of blood contamination. Of 625 fetal karyotypes 55 (9 %) were abnormal, due to 33 trisomies (including a Robertsonian translocation trisomy 13), eight cases of monosomy X, three mosaics (including a mosaic trisomy 22), balanced and unbalanced translocations, extra structurally abnormal chromosomes and other defects. Pseudomosaicism was detected in five cases. Taking into account the reason for referral, cases studied as a result of abnormal ultrasound assessment exhibited 17 % abnormal karyotypes, in contrast to 2.5 % cytogenetic defects in pregnancies of women 35 years or older. Prenatal cytogenetic and sonographic findings correlated with the phenotype of the newborn in 211 cases available for follow-up. Prenatal diagnosis of fetal defects allowed genetic counseling as well as better obstetric management and pediatric care. Normal results of both tests provided reassurance to prospective parents

El objetivo de este estudio fue identificar cromosomopatía fetal en voluntarias con embarazos de alto riesgo genético, brindar adecuada atención obstétrica y pediátrica y asesoramiento genético. En 842 embarazadas se obtuvo células fetales mediante amniocentesis, realizadas desde 1986 hasta 1999 inclusive. Las punciones se realizaron en hospitales del sistema de seguridad social y en la consulta privada. La indicación del 48 % de las amniocentesis fue el examen ultrasonográfico anormal y el 35 % de las punciones fue por edad materna avanzada. El 66 % de las veces el estudio se realizó en el II trimestre del embarazo y el 34 % en el III trimestre. Se utilizó el sistema cerrado de histocultivo y la cosecha por suspensión. El resultado final se obtuvo en 14 días (mediana). De las 842 muestras de líquido amniótico, en 217 no fue posible obtener resultados. Los 625 cariotipos fetales fueron anormales en 55 casos (9 %): 33 cariotipos trisómicos (incluyendo una trisomía 13 por translocación Robertsoniana de los cromosomas 13 y 14), ocho casos con síndrome de Turner (45,X), tres mosaicos cromosómicos (incluyendo una trisomía 22 en mosaico) y 11 cariotipos anormales por otras causas. Al comparar la cantidad de defectos cromosómicos en relación a la indicación para efectuar la amniocentesis, se encontró un 17 % de cromosomopatía en los casos estudiados por ultrasonograma anormal y 2.5 % en los casos investigados por razón de la edad materna. En el seguimiento de 211 casos se encontró concordancia entre el cariotipo y el fenotipo del recién nacido, al igual que entre el diagnóstico ultrasonográfico fetal y la condición del neonato. El diagnóstico prenatal de cromosomopatía permitió el asesoramiento genético y el manejo obstétrico y pediátrico de los casos de manera adecuada. En los embarazos con cariotipo normal, esta información alivió la preocupación de muchos de los padres

Diagnóstico prenatal citogenético mediante amniocentesis durante
los trimestres II y III de gestación en Costa Rica¹²³²²

¹ Sección de Genética Humana, Instituto de Investigaciones en Salud (INISA), Universidad de Costa Rica, 2060 San José, Costa Rica. Fax (506) 207 5130; corel: icastro@cariari.ucr.ac.cr

² Unidad de Perinatología, Servicio de Obstetricia, Hospital R. A. Calderón Guardia, Caja Costarricense del Seguro Social (C.C.S.S.), San José, Costa Rica.

³ Unidad de Perinatología, Servicio de Obstetricia, Hospital México, C.C.S.S, San José, Costa Rica.

Recibido 04-V-2000. Corregido 18-I-2001. Aceptado 08-II-2001.

Abstract

The identification of fetal abnormal chromosomes in high risk pregnancies allows proper pediatric and obstetric management of the cases as well as genetic counseling. The results of 842 genetic amniocentesis from 1986 to 1999 are reported. All procedures were performed transabdominally and under ultrasound guidance, in hospitals of the social security system and in private facilities. There were two main reasons for referral: abnormal ultrasound assessment (48 % of cases) and advanced maternal age (35 %). Most procedures (66 %) were performed during the second trimester of pregnancy and 34 % during the third trimester. Fetal cells were closed cultured and suspension harvested. Median turn around time was 14 days. In 217 amniotic fluid samples no diagnosis could be obtained, mainly due to absence of cell growth in late gestation samples or because of blood contamination. Of 625 fetal karyotypes 55 (9 %) were abnormal, due to 33 trisomies (including a Robertsonian translocation trisomy 13), eight cases of monosomy X, three mosaics (including a mosaic trisomy 22), balanced and unbalanced translocations, extra structurally abnormal chromosomes and other defects. Pseudomosaicism was detected in five cases. Taking into account the reason for referral, cases studied as a result of abnormal ultrasound assessment exhibited 17 % abnormal karyotypes, in contrast to 2.5 % cytogenetic defects in pregnancies of women 35 years or older. Prenatal cytogenetic and sonographic findings correlated with the phenotype of the newborn in 211 cases available for follow-up. Prenatal diagnosis of fetal defects allowed genetic counseling as well as better obstetric management and pediatric care. Normal results of both tests provided reassurance to prospective parents.

Key words: Amniocentesis, prenatal diagnosis, fetal karyotypes, high risk pregnancy, sonography, human cytogenetics.

Los defectos cromosómicos son una importante causa de enfermedad y mortalidad. En alrededor del 50 % de los abortos espontáneos del primer trimestre, se documenta la cromosomopatía como la causa de la pérdida gestacional. Cerca del 97 % de los embriones y fetos afectados con trisomía para el cromosoma número 21 (síndrome de Down), son abortados espontáneamente. Sin embargo, los fetos que logran escapar de estos mecanismos depuradores, consiguen llegar al término del embarazo y nacen con defectos congénitos y retardo mental. Es de esta manera como los problemas cromosómicos

de todo tipo afectan a uno de cada 156 recién nacidos (^{Pflueger 1999}, ^{Randolph 1999}). Algunos neonatos afectados mueren poco después de nacer, otros logran sobrevivir cuando las malformaciones que acarrean pueden ser reparadas quirúrgicamente, aunque se desenvuelven con retardo mental, en mayor o menor grado y aún otros, afectados por rearreglos cromosómicos balanceados, viven normalmente hasta cuando intentan reproducirse, momento en el que aparecen los abortos a repetición o el nacimiento de hijos afectados por malformaciones múltiples y retardo mental.

^{Annas y Elias 1990}^Anónimo1984^{Castro et al. 1995}

El objetivo de este estudio fue identificar cromosomopatía fetal en voluntarias con embarazos de alto riesgo citogenético, brindar adecuada atención obstétrica y pediátrica a los afectados y proporcionar asesoramiento genético a la pareja.

Materiales y métodos

Previa aceptación informada, las embarazadas se sometieron voluntariamente a una amniocentesis transabdominal, guiada por ultrasonografía, según técnicas usuales (^{Queenan 1985}).

El 94 % de las veces la penetración de la cavidad uterina fue única, se repitió en el 6 % restante. El calibre de la aguja fue Nº 22 en el 84 % de las punciones, Nº 20 en el 14 %, Nº 19 en tres casos y Nº 18 en ocho oportunidades.

La apariencia del líquido amniótico fue normal (51 %), turbia (43 %), color café (2 %) y sanguinolenta (5 %).

Las 842 muestras de líquido amniótico se estudiaron desde 1986 hasta un corte efectuado en octubre de 1999.

Los procedimientos de cultivo celular y análisis cromosómico ya han sido descritos (^{Castro et al. 1995}), la única variación introducida en este estudio es que las muestras del Hospital México fueron de menor volumen, 20 ml de líquido en dos tubos, que por lo tanto fueron procesados por duplicado. Se utilizó el sistema cerrado de histocultivo y la cosecha en suspensión mediante tripsinización. Las preparaciones cromosómicas se bandearon (GTG) y analizaron utilizando la nomenclatura y recomendaciones internacionales (^{Anónimo 1995}).

Tomando en cuenta que las dos o tres botellas de cultivo no siempre están listas para cosechar simultáneamente, en la mayoría de los casos el resultado final demoró 14 días en obtenerse; el 51 % de los diagnósticos tardó entre 7 y 15 días, entre 7 y 22 días se obtuvo el80 % de los resultados y el 94 % entre una y cuatro semanas.

Resultados

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Cuadro 1

Cariotipos fetales obtenidos apartir de 625 cultivos de líquido amniótico

Table 1

Fetal karyotipes from 625 amniotic fluid cultures

Cariotipo	N
● Normal:
46.XX	286
46,XY	284
● Trisomías:
47,XX,+21	10
47,XY,+21	7
47,XX,+18	8
47,XY,+18	4
47,XY,+13	3
46,XY,der(13;14)(q10;q10)	1
● Síndrome de Turner:
45,X	8
● Mosaicos:	3
Mos47,XY,+22 / 46, XY
Mos92,XXXX / 46,XX
Mos46,XY,del(21)(q22) / 46,XY
● Cromosoma extra
Estructura normalmente anormal:
47,XY,+inv dup(15)pat	1
● Triploidía:
69;XXX	1
● Translocación balanceada:
46, XX;t(8;21)mat	1
● Otros defectos estructurales:	8
46;XY,der(3)t(3;9)
46;XY,der(15)
46;XY,der(4)
46;XX,del(22)(pter→q13)
46;XX,del(3)(p13p14)
46;XX,ins(16;?)(q12;?)
46;XY,,dup(6)(p11p12)de novo
46;XY,+mar

Si comparamos la cantidad y el tipo de los defectos cromosómicos con la indicación de amniocentesis (cuadro 2), vemos que en las embarazadas de edad igual o mayor que 35 años, hubo seis cariotipos anormales en 239 obtenidos (2.5 %), en los de ultrasonograma anormal hubo 48 cariotipos anormales en 284 obtenidos (17 %) y un cariotipo defectuoso más en una mujer estudiada por ser portadora de una translocación (8;21).

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En los recién nacidos se encontró concordancia entre el cariotipo y el fenotipo, lo mismo que entre el diagnóstico ultrasonográfico fetal y la condición del neonato. En ninguno de estos niños se detectó secuelas de la punción.

Discusión
^{Boué y Muller 1995}^{Philip 1992}et al. ^{Nicolaides et al. 1992}^{Wilson et al. 1992}

^{Boué y Muller 1995}et al.

Al igual que en nuestro estudio, en la literatura se documentan otros casos de fracasos en el crecimiento celular asociados con avanzada edad gestacional de la muestra: 10 % en líquidos de edades iguales o superiores que 24 semanas y 0.27 % en los de edades inferiores.

En esa misma publicación se informa que además existe el defecto de estructuras fetales en esas muestras tardías y que el fracaso para crecer no correlaciona con aumento en la incidencia de cariotipos anormales (^{Lam et al. 1998}).

En vista de que la mayoría de las cromosomopatías, obedecen a mutaciones frescas o de novo, y tomando en cuenta que son de diagnóstico relativamente fácil, pero de tratamiento inexistente (a lo sumo rehabilitación), la prevención en materia de genética surge como una de las acciones de salud más importantes. Las herramientas con las que se cuenta actualmente en países desarrollados para lograr esta prevención, son principalmente el tamizaje prenatal de toda la población de embarazadas, el diagnóstico prenatal de las gestaciones de alto riesgo, el aborto selectivo de los casos afectados , el asesoramiento genético y la identificación de grupos de mayor riesgo. En el tamizaje prenatal de trisomías se utilizan tanto marcadores bioquímicos como sonográficos. En Costa Rica, los perinatólogos utilizan cada día más los marcadores sonográficos que permiten, incluso a edades gestacionales relativamente tempranas, sospechar la presencia de cromosomopatía fetal aún en embarazadas sin factores de riesgo predecibles (^{Nicolaides et al. 1992}). Estos marcadores son, en casos entre 15 y 22 semanas gestacionales, la medición del grosor del pliegue nucal, del largo del fémur, del largo del húmero, la presencia de cardiopatías, de atresia duodenal, de dilatación de la pelvis renal y de intestino hiperecogénico. En embarazos de edades gestacionales de 14 semanas o menos, el marcador sonográfico es la translucencia nucal y corresponde a la medida de un espacio lleno de líquido en la parte posterior de la nuca fetal (^{Wald et al. 1997}). Cabe esperar que con el aumento siempre creciente de la resolución de los equipos, con el incremento en la utilización de los mismos por parte de cada vez más obstetras y con la ganancia concomitante de experiencia y pericia, aumente paralelamente la cantidad y variedad de defectos fetales diagnosticados in utero. En estos casos, es imprescindible estudiar el cariotipo fetal, puesto que el abordaje del problema dependerá fundamentalmente de la normalidad o no del mismo. Por ejemplo, la cirugía fetal para corregir o contrarrestar las secuelas de una malformación, que ya se ha practicado en Costa Rica con éxito por uno de los autores de este trabajo (G.E.L.), estaría contraindicada en caso de trisomía cromosómica.

El síndrome de Down o trisomía 21 diagnosticada en 17 fetos (cuadro 1), es la causa más común de retardo mental severo. El coeficiente intelectual promedio a la edad de 21 años es de alrededor de 42, que equivale a una edad mental de 5 años. De los adultos de 21 años, solamente el 40 % se alimentan, visten, bañan y van al sanitario sin ayuda, alrededor del 17 % se pueden dejar en casa desatendidos. Este síndrome también se asocia con problemas de salud importantes, alrededor del 50 % de los recién nacidos requieren cirugía por al menos una anomalía congénita seria, usualmente cardiopatía (45 %) y defectos gastrointestinales (6 %). Además son más susceptibles a padecer leucemia, parálisis cerebral, hidrocefalia, hipotiroidismo, epilepsia y enfermedad de Alzheimer. La mortalidad asociada es alta, cuatro de cada cinco casos sobreviven hasta la edad de cinco años. Pasada esta primera etapa, su expectativa de vida es de alrededor de 60 años. Las trisomías 13 y 18 diagnosticadas en 16 fetos (cuadro 1) son de mal pronóstico, la sobrevida promedio de la trisomía 18 es de cuatro días, el 45 % sobreviven hasta una semana, el 3-9 % sobreviven hasta seis meses y 0-5 % alcanzan el año de edad (^{Root y Carey 1994}). Los sobrevivientes tienen un promedio de dos operaciones al cumplir su primer año y se desenvuelven en los ámbitos de retardo severo y profundo (^{Baty et al. 1994a}, ^b).

Los mosaicos encontrados (cuadro 1) son el resultado de dos poblaciones celulares con cariotipos diferentes, una población con cariotipo normal y otra con alteraciones cromosómicas. En los tres casos el ultrasonograma fue anormal, en dos de ellos además existía el antecedente de edad materna avanzada. La trisomía 22 en mosaico es un fenómeno raro en el diagnóstico prenatal, se han documentado por lo menos otros doce casos en la literatura, en ellos, al igual que en el nuestro, el retardo del crecimiento intrauterino también fue un hallazgo frecuente (^Berghella^{et al.}

¹⁹⁹⁸et al. 1997, ^{Meiner et al. 1998}). En nuestros casos de mosaico y pseudomosaico (cuadro 1) encontramos predominio del clon 92,XXXX en una embarazada con feto polimalformado y en otra estudiada por edad materna avanzada y antecedente de trisomía 13, con ultrasonograma sin datos patológicos. En esta última paciente se repitió la amniocentesis y el cariotipo fetal resultó femenino normal, por lo que se hizo el diagnóstico de pseudomosaico. El otro cariotipo anormal en mosaico, deleción terminal del cromosoma 21 (cuadro 1), también llamado síndrome 21q- (^{Yunis 1977}), pertenece al grupo de deleciones variables en 21 q, la mayoría de las cuales son esporádicas (^{Gardner 1996}). Se presentó en un caso referido por retardo del crecimiento intrauterino junto con edad materna avanzada y precisamente el retardo del desarrollofísico y mental es la principal característica de los neonatos afectados (Yunis 1977).Otro tipo de defecto cromosómico de número, esta vez por déficit, es la monosomía del cromosoma X, que produce el síndrome de Turner. El 99 % de los fetos afectados mueren antes de cumplir 28 semanas gestacionales. Los casos que se presentan como abortos del II trimestre o como mortinatos, muestran edema fetal, hidropesía y una masa nucal llamada higroma quístico del cuello (^{Robinson et al. 1992}). Todos nuestros diagnósticos de 45,X mostraron estas alteraciones en el ultrasonograma (cuadro 2). En el asesoramiento genético de estos casos, además de informar sobre la alta posibilidad de muerte fetal, los futuros padres deben saber que, en caso de sobrevivir la etapa perinatal, las niñas muestran mucha variabilidad fenotípica y es imposible predecir el pronóstico de cada una. Por lo general, no se espera el retardo mental como secuela, la talla será pequeña, la infertilidad es muy probable, puede acompañarse de malformaciones congénitas tales como coartación de la aorta, cuello alado y nefropatías. Las niñas tienen más riesgo de presentar retrasos en el lenguaje y en habilidades neuromotoras y de aprendizaje (Robinson et al. 1992). La triploidía (69 cromosomas) se encuentra en alrededor del 12 % de los abortos espontáneos del primer trimestre pero es rara en nacidos vivos. Las complicaciones obstétricas de las triploidías completas en el 92 % de los casos son: poli u oligohidramnios, retardo del crecimiento intrauterino, degeneración hidatidiforme de la placenta, preeclampsia y prematuridad. El 100 % mueren durante el primer año de vida (Faix et al. 1984, ^{Mittal et al. 1998}). Oligohidramnios e hidrocefalia estuvieron presentes en el caso nuestro (cuadro 2).

Aproximadamente 1:500 nacidos vivos es portador de un rearreglo balanceado de la estructura cromosómica (^{Hsu 1992}), lo cual no afecta su salud pero sí reduce su posibilidad de tener descendencia cromosómicamente normal. Esta es la situación del padre portador de una translocación entre los cromosomas 3 y 9 (cuadro 1) y de la madre que se conocía portadora de otra translocación recíproca, esta vez entre los cromosomas 8 y 21, cuya hija heredó su mismo rearreglo cromosómico (cuadro 1). En el primer caso se produjo un cariotipo fetal desbalanceado por trisomía parcial del cromosoma 9 y monosomía parcial del cromosoma 3 y en el segundo caso la niña es portadora sana con riesgo elevado de cromosomopatía en su descendencia, lo mismo que su madre.

El cariotipo 46,XY,+13,der(13;14) refleja trisomía 13 por translocación (cuadro 1). El 20 % de los casos de trisomía 13 es por esta causa (^{Yunis 1977}). En este caso ha ocurrido una transposición de tipo robertsoniano, en la cual hay fusión por el centrómero de los brazos largos de dos cromosomas acrocéntricos, con pérdida simultánea de ambos brazos cortos (^{Anónimo 1995}). Este caso puede tratarse de una mutación fresca o de translocación balanceada [45,XY, der (13;14)] en el padre (la madre es 46,XX). La translocación robertsoniana entre los cromosomas 13 y 14 es el rearreglo más común en la raza humana, se estima que una de cada 1 300 personas es portadora de esta translocación (^{Gardner y Sutherland 1996}). Si el padre de nuestro caso resulta ser portador de 45,der(13;14), el riesgo de recidiva de trisomía 13 en un embarazo posterior es muy bajo, de menos de 0.4 % (Gardner y Sutherland 1996).

La prevalencia al nacimiento de los cromosomas extra con estructura anormal se estima en 0.14 a 0.72 por 1 000 (Gardner y Sutherland 1996). La duplicación invertida del cromosoma 15 es el tipo más frecuente de cromosoma extra estructuralmente anormal (^{Blennow et al. 1995}), también llamado marcador, supernumerario, accesorio o por sus siglas en inglés ESAC. Estos son marcadores dicéntricos con satélites en ambos brazos, que según su tamaño se clasifican en tres grupos (Webb 1994). El caso nuestro (cuadro 1) fue un diagnóstico inesperado, en una muestra procedente de Nicaragua con indicación de edad materna avanzada y pertenece al primer grupo, por ser un cromosoma muy pequeño que tiene tan poca cromatina entre los centrómeros que parece monocéntrico. Por ser tan pequeño, con material genético adicional que no sobrepasa 15q11, se considera que menos del 5 % de las veces se asocia con secuelas fenotípicas (^{Gardner y Sutherland 1996}). Para precisar mejor el riesgo con miras al asesoramiento genético, se realizó el cariotipo de los progenitores del feto y encontramos el mismo marcador en el padre (portador sano), por lo que fue posible tranquilizar a esta pareja en cuanto a que tampoco tendría consecuencias fenotípicas para el feto.

in situ ^{Hoshi et al. 1998}

Los pseudomosaicos encontrados (0.8 %), son anomalías que surgen in vitro y que por lo tanto no reflejan la condición fetal. Este fenómeno se presenta en el 0.9 % de los cultivos en la experiencia mundial (^{Hsu 1992}). Se han establecido pautas bien definidas que permiten diferenciar el pseudomosaico del verdadero cariotipo fetal (Hsu 1992, Priest 1997), las cuales seguimos.

in utero

Agradecimientos
Resumen

Referencias

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Fechas de Publicación

Publicación en esta colección
02 Dic 2010
Fecha del número
Dic 2001

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Diagnóstico prenatal citogenético mediante amniocentesis durante los trimestres II y III de gestación en Costa Rica

Resúmenes

Referencias bibliográficas

Fechas de Publicación