Resúmenes

Neonatal Diabetes Mellitusin Costa Rica

¹* Erick Richmond-Padilla,²* Roberto Bogarín-Solano,² Fred Cavallo-Aita² y Orlando Jaramillo-Lines²

2 a una diabetes mellitus neonatal permanente y 1 de ellos correspondiente a un síndrome de IPEX.

Descriptores: diabetes neonatal Costa Rica, diabetes neonatal transitoria, diabetes neonatal permanente, síndrome de IPEX

Neonatal diabetes mellitus s a rare metabolic disease that usually develops in the first 6 weeks of life. It is caused by a group of mutations and birth defects in the organogenesis of the pancreas that could be catastrophic if not identified early. It is divided in a transient and a permanent variant, the first one is more frequent as it is related to 60% of cases. The initial treatment in both variants is intensive insulin therapy, but in the transient variant it may be suspended in the first months of life. IPEX syndrome is an extremely rare cause of permanent neonatal diabetes, usually mortal, characterized by severe immunological compromise, enteropathy, diabetes and dermatitis. In this study we describe four cases of NDM diagnosed at the National Children’s Hospital in San José, Costa Rica; 2 cases correspond to the transitory variant and 2 to the permanent variant, one of the latter is an IPEX syndrome case.

Keywords: Diabetes neonatal in Costa Rica, transitory neonatal diabetes, permanent neonatal diabetes, IPEX syndrome.

¹ siendo la primera la más frecuente, con cerca de un 60% de los casos. El manejo inicial de ambas variantes es la insulinoterapia intensiva, que en la variante transitoria puede suspenderse usualmente en los primeros meses de vida. El síndrome de desregulación inmunológica, poliendocrinopatía y enteropatía ligada a X (IPEX por sus siglas en inglés), es una causa extremadamente rara de la variante permanente, casi siempre mortal, caracterizada por un inmunocompromiso severo, enteropatía, diabetes y dermatitis. En el estudio se describen 4 casos de DMN diagnosticados en el Hospital Nacional de Niños de San José, Costa Rica: 2 correspondientes a una DMN transitoria, 2 a una DMN permanente y 1 de ellos correspondiente a un síndrome de IPEX.

E. faecalis. Durante el seguimiento en consulta externa se disminuyen gradualmente requerimientos insulínicos hasta su suspensión completa a partir del año del diagnóstico. Se logra de igual forma, la confirmación mediante análisis genético, de la mutación 6q24. Como comorbilidad asociada se diagnostica epilepsia parcial criptogénica.

^{Cuadro 1}) se describe 2 casos con diabetes mellitus neonatal transitoria, portadores de la mutación 6q24. Ambos refuerzan la evidencia de la bibliografía sobre esta enfermedad, ya que su curso clínico es clásico; los 2 pacientes presentaron RCIU, debutaron en los primeros días de vida sin desarrollar cetoacidosis diabética, su inmunología fue negativa por diabetes mellitus tipo 1, y se logró suspender en ellos el uso de insulina antes del año de edad. Los 2 últimos casos corresponden a pacientes con diabetes mellitus neonatal permanente, 1 asociado a hipoplasia pancreática y el otro secundario a un raro síndrome conocido como IPEX. Ambos pacientes debutaron con cuadro de cetoacidosis diabética, no hubo evidencia de RCIU y ninguno ha logrado disminuir sus requerimientos de insulina. En el paciente 3 no se logró identificar ninguna de las mutaciones descritas en los casos transitorios ni permanentes, situación identificada en los pacientes con anomalías en el desarrollo pancreático. El paciente 4 es un excelente ejemplo del síndrome de IPEX: es un hombre, debutó con DMN, desarrolló cuadros diarreicos severos difíciles de controlar, se diagnosticó tempranamente con hipotiroidismo, presentó varios episodios de sepsis y su curso clínico mejoró significativamente con el trasplante alogénico de médula ósea, tal y como ha sido descrito en otros reportes.

000 a 1:400 000 casos por cada nacido vivo.¹Clásicamente, estos pacientes presentan muy bajo peso al nacer, son pequeños para la edad gestacional y requieren del uso de insulina exógena en las primeras semanas de vida.²La causa de estas características clínicas se relaciona con la secreción disminuida de insulina por el feto.³

⁴Es atribuible en la mayoría de los casos a defectos en el marcaje genético en el cromosoma 6, mientras que las permanentes son el resultado de anormalidades en el desarrollo pancreático, como una hipoplasia, o agenesia, o defectos genéticos en los canales de potasio ATP dependientes.⁵

Diabetes mellitus neonatal transitoria (DMNT): la DMN transitoria es usualmente de presentación esporádica, aunque la trasmisión paterna ha sido documentada en cerca de una tercera parte de los casos, en ausencia, inclusive, de diabetes mellitus en los padres. Isodisomía paterna, duplicación incompleta del brazo largo del cromosoma 6q24, o una anomalía en la desmetilación, son los defectos encontrados.⁶En una cohorte de pacientes portadores de DMN transitoria, se documentó que de los 30 casos reportados, 23 eran esporádicos y 7 familiares; del total se identificó que el 50% tenía una isodisomía paterna; el 20%, una duplicación y el 8%, un defecto de metilación.⁷Para que estos defectos generen DMN deben ser transmitidos por el padre, lo cual indica que el mecanismo de enfermedad es el marcaje genético. Estos defectos relacionados con el cromosoma 6q24 son la principal causa de la DMN transitoria, siendo la mutación del ZAC/PLAG1, la más frecuente de todas. PLAG1 es el gen de un receptor relacionado con la célula beta, cuyo ligando es un potente secretagogo de insulina. ZAC, por su parte, es un regulador del ciclo celular y la apoptosis, alterando el número absoluto y eficiencia de la célula beta del páncreas in útero.⁸

⁹ Suelen presentarse con RCIU asociado a la deficiencia de insulina como factor de crecimiento, principalmente en el tercer trimestre. Se caracterizan por debutar en los primeros días de vida; a pesar de no tener la inmunología clásica de un DM tipo 1, pueden desarrollar deshidratación severa y cetoacidosis, aunque en una proporción significativamente menor que los pacientes con DMNP;¹⁰posterior al debut, los requerimientos insulínicos empiezan a reducirse en forma progresiva, hasta suspender esta alrededor del año de edad.¹¹El curso clínico posterior requiere vigilancia, debido a que se ha observado que la gran mayoría, cerca de dos terceras partes de los pacientes, hacen recurrencia de la diabetes en los años posteriores, usualmente alrededor de la adolescencia, por lo que se ha planteado a la resistencia insulínica de la pubertad como un factor detonante, aunque no ha sido demostrada. Se desconoce de igual forma el motivo de la remisión inicial, pero se ha sugerido la expansión de la célula beta en el periodo neonatal, como evento responsable.^12,13El concepto actual es que la DMNT es realmente una variante permanente con un curso clínico más larvado.

Diabetes mellitus neonatal permanente: alrededor del 30 al 40% de los casos de DMN son permanentes; la gran mayoría de estos pacientes presentará mutaciones del canal de potasio ATP dependiente, mientras que los defectos del desarrollo pancreático ocurren rara vez. Mutaciones en el gen de la glucokinasa también han sido reportadas como causa de DMN permanente.⁴

¹⁴

¹⁵

et al⁵contabilizaron 23 casos. De estos, solamente en 6 se logró demostrar un defecto genético a nivel de Pdx1, un factor de transcripción relacionado con el desarrollo pancreático. En los demás casos no se logró identificar una mutación causal. Se ha descrito en modelos animales, factores de transcripción adicionales, como: Sox17, Sox9, Hlxb9, Ptf1a, Hnf6, RfX6, EIF2AK3, GLIS3 y FOXP3, entre otros;¹⁶ el último se relaciona con el raro síndrome de IPEX.

¹¹

¹⁷

¹⁷

¹⁸Se localiza en el cromosoma Xp11.23 y se han descrito al menos 20 mutaciones, la mayoría de ellas familiares, aunque casos esporádicos han sido reportados.^19,20No existe una correlación adecuada entre el genotipo y el fenotipo.

²¹Al ser de herencia ligada al X, los pacientes afectados son hombres, mientras que las mujeres son portadoras asintomáticas; sin embargo, se ha descrito en una familia la presencia de IPEX, sin identificar la mutación en FOXP3 y, además, la presencia de la enfermedad en una mujer indica una heterogeneidad genética mayor que la inicialmente descrita.²²

²³

El tratamiento del IPEX se puede dividir en 2: control de crisis y tratamiento crónico con inmunosupresores y dieta. El manejo de la diabetes mellitus y sus descompensaciones no dista en forma significativa del abordaje clásico. El control de las crisis requiere aislamiento y optimizar la inmunosupresión. En ocasiones, dichas descompensaciones pueden simular infecciones, por lo que la decisión de tratamiento siempre debe individualizarse. Dosis elevadas de glucocorticoides entre 1-2mg/kg, son frecuentemente necesarias. Las crisis de enteropatía, manifestadas por diarreas de difícil control, ameritan a veces hospitalizaciones y nutrición parenteral total como medida salvadora. El tratamiento crónico se basa en el uso de glucocorticoides y otros inmunosupresores, como el sirolimus y los inhibidores de calcineurina, como el tacrólimus o ciclosporina. No existe estudios que hayan demostrado la superioridad de un esquema sobre otro; el esquema inicial con esteroides lo que busca es estabilizar la enfermedad para posteriormente traslaparlos hacia agentes como el sirolimus. El trasplante alogénico de médula ósea es el único procedimiento curativo conocido; la experiencia es limitada, pero se considera que cuanto a menor edad se pueda realizar el trasplante, menor riesgo existirá de desarrollar las complicaciones en forma permanente; de hecho, se ha determinado que muchas de las características del IPEX remiten luego al trasplante, con la excepción de la diabetes y el hipotiroidismo.²⁴

²⁵

Conflicto

Referencias bibliográficas

Fechas de Publicación

Histórico